Fue en el año 1901 cuando Don Romualdo Jiménez, párroco en aquel momento de San Roque, se reunió con un grupo de jóvenes, entre los que estaban José Gómez Garrido, Antonio Silva y Pedro de Pablo, con el fin de fundar una Hermandad de Penitencia en su parroquia.
Al año siguiente se aprobarían las Reglas de la Hermandad, en las que se comprometían a rendir culto al Señor y a la Virgen, en las advocaciones de Ntro. Padre Jesús de las Penas y Ntra. Sra. de la Esperanza, aunque posteriormente cambiaría el nombre por el de Gracia y Esperanza. Concretamente, esto ocurrió el 10 de junio de 1902, cuando el secretario de Cámara del Arzobispado, Dr D. Jerónimo Armario, y en nombre de D. Marcelo Spínola, aprueba las Reglas de la Hermandad, que fijan en su capítulo XVIII la salida procesional el Domingo de Ramos.
Las imágenes titulares las tomaron de la iglesia parroquial de San Roque. La efigie del Señor, con la cruz a cuestas, era de escaso valor artístico, y sería restaurada posteriormente. Fue donada en el año 1756 por un feligrés, formándose en torno a ella la congregación femenina del Señor de las Penas y Mª Stma. de Guadalupe, dedicada al rezo del Santo Rosario.
La imagen de la Virgen, del escultor Blas Molner y que perteneció a la antigua Hdad. del Cristo de San Agustín (fundada en el siglo XIV), se veneraba con el nombre de Mª Stma. de Gracia. Perteneció también a la ermita de la Soledad, que existió junto al Humilladero de la Cruz del Campo, y que tras ser clausurada bajo la dominación francesa, pasó a la parroquia, donde fue tomada por la mencionada Cofradía, de gran solera en Sevilla por aquel entonces.
Realizó su primera salida procesional el Domingo de Ramos de 1902, concretamente el 23 de marzo, y portando un solo paso, que le fue cedido por la Hdad. de los Gitanos. Los nazarenos llevaban túnica y capa blanca, antifaz, botonadura y medias moradas de sentido penitencial, guantes blancos, cíngulo de cordón blanco y morado, zapatillas negras con hebillas plateadas y escudo bordado situado en el lado izquierdo de la capa y a la altura del hombro. Acompañaba al cortejo una Centuria Romana. La Virgen de Gracia y Esperanza salió por vez primera el 5 de abril de 1903, bajo un palio de terciopelo negro bordado y estrenando todos sus enseres.
Sería en el año 1912 cuando se llevaría a cabo la compra de las andas pertenecientes al Señor de Pasión, obra datada en 1875 del tallista Juan Rossi, por la cantidad de doscientas cincuenta pesetas. De este modo, ya no fue necesaria la cesión del paso de la Hdad. de los Gitanos.
El 28 de marzo de 1926 acompañó por primera vez al Señor la imagen del Cirineo, que se mantendría unos años más.
El 30 de marzo de 1927 se fusionó con la Hdad. Sacramental de la parroquia (fundada a principios del siglo XVI) a iniciativa del cardenal Ilundáin, iniciando así una época de gran esplendor bajo la dirección de su Hermano Mayor D. Manuel Sarasúa Barandiarán.
Dos años más tarde estrenó el paso barroco del Señor, diseñado por José González de Eiris y ejecutado por José Gil Ferrera. Este año estrenó también el palio de la Stma. Virgen, diseñado por Eiris y bordado por Victoria Caro. Dicho paso de palio fue uno de los que figuró en la Exposición Mariana que se instaló aquel año en el templo del Divino Salvador.
El 18 de julio de 1936, fecha del inicio de la Guerra Civil, un grupo de rojos incontrolados incendia la parroquia de San Roque, perdiéndose las imágenes y la práctica totalidad de los enseres. El destino quiso que sólo se salvara el paso del Señor, que se encontraba en un almacén, algo del palio que estaba en el almacén de la calle Luis Cadarso, y la corona de la Virgen, que guardaba su camarera. Otra de las pérdidas más notables fue la del veneradísimo Cristo de San Agustín. Con respecto a la documentación, sólo se salvó la posterior a 1911.
Antes de terminar el año, se instaló en la Iglesia de Santiago, aunque en 1937 saldría de San Ildefonso debido a las dimensiones de la puerta del templo, que no permitían su salida. No obstante, lo haría el Lunes Santo, debido a las lluvias del día anterior, con el paso del Señor, sobre el que se colocó una imagen de la Virgen vestida de hebrea recién tallada por Manuel Vergara Herrera, ante una cruz arbórea. Las túnicas de los nazarenos fueron prestadas por la Hermandad de San Bernardo.
En 1938 volvió a salir con dos pasos, estrenando la nueva imagen del Señor que realizó Vergara Herrera. Esta vez la salida se produjo desde la Iglesia del Buen Suceso, y las túnicas para los nazarenos fueron cedidas por la Hdad. de los Gitanos.
El 2 de abril de 1939 haría su estación de penitencia desde la Iglesia de Santiago. Estrenaba una nueva imagen de la Virgen realizada por José Rodríguez Fernández-Andes (imagen actual), que fue bendecida el 30 de octubre en la Iglesia de Santiago el año anterior por fray Luis Fernández Cala. La actual imagen del Señor de las Penas fue realizada por Antonio Illanes Rodríguez y bendecida el 10 de diciembre de 1939 por D. José Sebastián Bandarán. Su coste fue de 10.000 ptas.
Hasta 1944 realizó su estación de penitencia desde la Iglesia de Santiago, donde quedó establecida provisionalmente, hasta que el 6 de agosto de 1944, habiéndose terminado la reconstrucción de la parroquia de San Roque, se trasladan las imágenes al templo, haciéndolo la del Señor sobre un pequeño paso y la de la Virgen sobre su parihuela aunque sin palio. Un año después, el Cardenal D. Pedro de Segura y Sáenz bendice el nuevo altar para el culto diario de las imágenes, creado en estilo barroco y ejecutado por Francisco Ruiz Rodríguez.
Un hecho relevante ocurrió la madrugada del 27 de enero de 1946. La parroquia de San Roque fue objeto de un robo sacrílego, desapareciendo, entre otros enseres, la corona de plata de la Virgen. Posteriormente se supo que fue arrojada al Guadalquivir por el ladrón, que asimismo esparció las Sagradas Formas por el suelo tras robar el copón del Sagrario. El autor del robo, posteriormente descubierto, fue Valentín Herrera Rodríguez.
Lo anteriormente comentado provocó que ese año la Virgen procesionara sin corona. Dicha decisión fue tomada en Cabildo Extraordinario de fecha 7 de abril de 1946, en el que por mayoría, se acuerda procesionar sin corona pese a los numerosos ofrecimientos de otras cofradías sevillanas. Sería al año siguiente, el 23 de marzo de 1947, cuando el cardenal arzobispo de Sevilla, Dr. Segura y Sáenz, bendijo la nueva corona creada por Emilio García Armenta. Curiosamente, una semana después, Domingo de Ramos, no pudo estrenarla debido a las inclemencias del tiempo.
El dibujo de la corona fue aprobado el 17 de julio de 1946 por la Comisión de Arte del Arzobispado. Fue proyectada en plata de ley sobredorada, sin pedrería y con cuatro medallones de esmaltes, de los cuales presidía la patrona de la Archidiócesis, la Virgen de los Reyes. Además de la aportación de metal por parte de hermanos y devotos, fue importante la labor de los hermanos General Martín Prats y D. Luis Ortiz Muñoz, que elevaron petición al Ministerio de Industria para conseguir la plata necesaria de la Sociedad Española de Metales Preciosos.
El 18 de diciembre de 1955, la antigua calle Salud, junto a la parroquia, es rotulada con el nombre de «Virgen de Gracia y Esperanza».
En 1958, el escultor Sebastián Santos Rojas restaura la imagen de la Virgen, siendo ésta encarnada nuevamente. Y en 1963, la hermandad estrena la nueva figura del Cirineo, obra de Antonio Illanes Rodríguez. Además, dos años más tarde estrena los seis faroles del paso del Señor, obra de Manuel Seco Velasco, además del manto en terciopelo verde bordado en los talleres de sobrinos de José Caro con diseño de Antonio Garduño.
En 1969 los nazarenos de la Virgen visten por vez primera antifaces de pana verde.
Ya en 1983, la autoridad eclesiástica aprueba que la Asociación de Administradores de Lotería de Sevilla acoja como Patrona a Ntra. Sra. de Gracia y Esperanza, tras la petición formulada por ésta previamente.
El 22 de noviembre de 1989, el Señor de las Penas fue trasladado en andas a la Iglesia de Santiago para celebrar cultos extraordinarios con motivo del L aniversario de su bendición. Éstos consistieron en triduo en su honor, con prédica a cargo de José Luis Peinado Merchante, párroco de San Isidoro. El domingo se celebró función conmemorativa, presidida por el vicario general, Antonio Domínguez Valverde, siendo el traslado por la noche.
El 19 de febrero de 1990, S.M. el Rey D. Juan Carlos I de España aceptó el cargo de Hermano Mayor Honorario, que le ofreciera por unanimidad el Cabildo General reunido el día 10 de febrero del mismo año. Con tal motivo, Su Majestad otorgó por Decreto de 27 de junio de 1990 a esta Hermandad el título de Real. Además, ese mismo año, la Vicaría General concede a la Hermandad el título y advocación del Santo Crucifijo de San Agustín.
El 12 de septiembre de 1991, a la conclusión de la Santa Misa de Reglas en honor de Nuestra Señora de Gracia y Esperanza, con motivo de la Fiesta de la Natividad de la Bienaventurada Virgen María, fue bendecida la nueva Casa de Hermandad por nuestro Director Espiritual, D. Andrés Cejudo Sánchez, descubriéndose una placa conmemorativa.
El Sábado Santo de 1992, el Señor de las Penas participó con su paso en la Magna Procesión del Santo Entierro. Era la novena vez en la historia que se organizaba (la anterior databa de 1965), y aparte de los pasos de otras hermandades que también procesionaban, lo hacían los de la Hermandad del Santo Entierro. Se dio también la circunstancia de que fue retransmitida por televisión para millones de personas en todo el mundo.
El 6 de marzo de 1995, el Señor de las Penas presidió el Via Crucis cuaresmal organizado por el Consejo General de Hermandades y Cofradías de Sevilla. El cortejo que acompañó al Señor en su traslado a la S.I.C. estuvo integrado por la Cruz de Guía con dos faroles, veinticinco parejas de cirios, Estandarte con cuatro varas, veinticinco parejas de cirios, capilla musical, presidencia integrada por cinco capitulares portando cirios, cuerpo de acólitos y andas de Jesús de las Penas, que serían cedidas por la Hdad. de Pasión. La imagen del Señor fue con túnica bordada, potencias y una corona de espinas donada por D. Ricardo Comas.
El 15 de agosto de 1997, el Arzobispo de Sevilla, fray Carlos Amigo Vallejo, reconoció mediante decreto (VER TEXTO INTEGRO DEL DECRETO) el rango de coronación canónica a la producida en 1947 a manos del Cardenal D. Pedro Segura y Sáenz.
La alcaldesa de Sevilla, Soledad Becerril, impuso el 9 de marzo de 1998 la Medalla de la Ciudad a la Virgen de Gracia y Esperanza, en un acto solemne celebrado en la parroquia de San Roque. Previamente a la imposición, se celebró una misa oficiada por el vicario general de la Archidiócesis, Antonio Domínguez Valverde. El acto estuvo cargado de una gran emotividad, al producirse poco después del atentado terrorista que acabó con la vida de Alberto Jiménez Becerril y su esposa Ascen en pleno centro de Sevilla.